有一个细胞因子靶点杀出重围进入到了大众视线。

要从今年6月下旬讲起，当时迈威生物的一则BD消息闯进了大众视线，6月26日，迈威生物宣布与Calico Life Sciences达成独 家许可协议，将IL-11靶向疗法在除大中华区(中国大陆、香港、澳门和台湾)以外所有区域内的独 家开发、生产和商业化权利授予后者。首付款2500万美元，此外，总的里程碑付款5.71亿美元，此外，还有阶梯式的商业销售分成。Calico Life Sciences带着谷歌孙公司(alphabet子公司)的光环因此成名。

不过笔者认为，或许对于一个大家比较陌生的靶点，还是先把这个靶点介绍清楚，再去聊BD与交易对手方比较好。

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IL-11靶点的发现与探索

首先是基因，人类IL-11基因位于19号染色体上，由5个外显子和4个内含子组成，编码一个23kDa的蛋白质，即为IL-11细胞因子，属于IL-6家族成员，文献将其称之为IL6细胞因子家族中“一个难以捉摸的成员”。一开始大多数人认为这个靶点与血小板生成息息相关，然而，早在1997年，就有数据表明IL11的主要功能与造血无关。

这个观点也随着研究的逐步深入，逐渐有了较为明确的答案。在最近的研究中，对于IL-11基因缺失的小鼠、长期给予中和IL-11或IL-11RA抗体的小鼠以及人类IL-11RA基因敲除的小鼠，均未报告IL11功能丧失对血细胞计数有影响，这与早期在IL-11RA基因缺失小鼠中观察的结果一致。

尽管机制上如此，但是人们之所以会觉得它和血小板生成息息相关，也是有原因的:给小鼠、猴子和人类注射重组人IL-11 可增加血小板计数。随后在临床试验中该现象进一步得到了验证:在化疗引起的血小板减少症患者中注射rhIL-11也发现可以增加血小板计数。有鉴于此，IL-11靶点迎来了它的第 一个适应症:rhIL11(Oprelvekin)于1998年获得FDA批准用于治疗血小板减少症。

这里我们再普及一个常识，如何去反映人类蛋白质的功能？比较直观的做法是进行相关的基因敲除，看被敲除后的生物会出现哪些性状。例如上文中我们提到的，IL-11RA基因敲除的小鼠没观察到对血小板计数有影响。但是，IL11RA功能缺失患者可能患有以下疾病:颅缝早闭、传导性听力损失、上颌发育不全、眼球突出、牙齿萌出延迟、脊柱侧弯和关节松弛。

当然，现在人们研究IL-11，肯定不止是研究这么浅层次的东西了。人们会研究它和各种疾病之间的关系，比较典型的是肺纤维化和心脏病。这里我们举个简单的贴近目前临床的例子:心脏病。根据使用rhIL-11的研究，IL-11最初被认为有心脏保护作用，然而，在2017年发现IL-11会导致心脏纤维化和功能障碍，并且如果用抗体阻断IL-11的话，可以降低心脏纤维化程度。这也导致了一系列和心脏有关的症状:心律失常，心力衰竭等。急性房性心律失常是患者使用rhIL-11时最常见的副作用，在接受rhIL-11治疗的患者中，血清BNP水平可达到诊断心力衰竭的水平。

除此之外，很多国内外研究者也对IL-11与癌症的关系做过研究，发过很多论文，其中大部分还是讨论信号通路与癌症之间的关系，举个比较生涩的例子:LKB1是一种已证实的肿瘤抑制因子，IL-11介导将会使得LKB1失活，在该通路下，抑制肿瘤的因子失活，将会导致AMPK失活和mTOR激活，然后将会导致癌细胞增殖。其余研究很多也很杂，这里不展开讨论。

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IL-11与抗衰老

那么我们来讨论一个新的问题，Calico Life Sciences，它可是有名的研究抗衰老的公司。那么IL-11会不会和抗衰老有关？

在早期研究IL-11的过程中，研究者偶然观察到IL-11在老年啮齿动物组织中上调，这一发现让研究者猜想IL-11与衰老有正相关的关系，于是促成了一项为期六年的研究，探讨IL11与健康寿命和寿命的关系。在此期间，研究者发现IL-11属于衰老相关分泌表型，并且能够直接刺激肺成纤维细胞和上皮细胞的衰老。

这项研究的论文在2023年发表，其中写到了与生物年龄最密切相关的生物标志物包括表观遗传时钟、端粒长度和线粒体DNA 拷贝数，之后，研究者使用使用肝脏特异性表观遗传时钟来预测两岁IL-11RA1 -/-和野生型小鼠的实际年龄，看看IL-11RA缺失是否能延缓衰老。结果估计，IL-11RA1 -/-基因型的小鼠比野生型小鼠的实际年龄年轻55周，如图所示，差异非常明显。

之后更加有意思的结果是，IL-11-/-小鼠可免受年龄相关的肥胖和虚弱的影响，到了年龄不发胖。与年老野生型小鼠相比，年老雌性IL-11 -/-小鼠显得更瘦，体重更轻，脂肪量更少(相比而言低72%)，但瘦体重保持不变。如图所示。

除此之外，删除IL-11可改善年老小鼠的新陈代谢。IL-11-/-小鼠的胆固醇，甘油三酯这些水平相比野生型小鼠都更低。

总而言之，IL-11抑制具有显著的非代谢益处，包括减少前庭功能障碍、视力丧失、皮毛色素脱失和肌肉减少症:这提示在整个生物体层面，它的抑制会使得健康寿命均有所改善。

nature portfolio在去年也发了一篇相关的论文——《Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan》，进一步强化了IL-11抗衰老的观点。

这里我们选择IL-11可以直接延长寿命的章节去看:研究者以75周龄雄性和雌性小鼠为研究对象，去研究IL-11抑制对小鼠晚年寿命的影响。这些小鼠被分配接受每月注射抗IL-11或IgG直至死亡。

最后结果表明，汇总分析显示，接受抗IL-11治疗的小鼠寿命显著延长:中位寿命上，IgG对照组为120.9周；X203组为155.6周。此外，IL-11缺失型小鼠肿瘤患病率显著下降:野生型小鼠方面，84只小鼠中有49只患有肿瘤；IL-11?/?小鼠方面，25只小鼠中有3只患有肿瘤。

大致情况就是如此，从动物实验层面，已经基本验证了IL-11抗衰老的特性。

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Calico Life Sciences情况

Calico是加州人寿公司的缩写，2013年成立，2015年，它与谷歌的其他姊妹部门一起并入Alphabet。众所周知，抗衰老的研究是一项旷日持久的研究，目前人类对这方面的认识尚很浅薄。Calico表示，该公司的目标是专注于长期科学研究，预计在10年或更长时间内不会产生成果，因此在成立后的头五年没有任何可报告的内容。

不过它并不缺少合作对象。2014年，Calico和AbbVie宣布开展一项研发合作，重点关注衰老以及与年龄相关的疾病，例如神经退行性疾病和癌症。截至2021年，两家公司已承诺为该合作投资超过10亿美元。2023年10月，两家公司在nature上发表了临床前研究结果，表明由AbbVie和Calico联合开发的PTPN2/N1磷酸酶抑制剂——ABBV-CLS-484仅在小鼠中引发癌症和免疫细胞的强大双重反应。它也是是第 一个进入癌症临床试验的活性位点磷酸酶抑制剂。

关于与迈威生物的合作，Calico这里并没有披露太多细节。

结语:迈威生物的9MW3811如果真的有着抗衰老的潜力，那么这将成为一个颠覆性的药物，实现人类一直以来想要实现的长寿梦想。当然，作为一个first in class药物，临床试验还需要做旷日持久的时间，不会在短期内看到结果。